Хемотаксические факторы. Это белки, относящиеся к хемокинам, которые стимулируют адгезию или агре1ацию различных клеток – например, тром боцитов лейкоцитов, злокачественных клеток, маг – рофагов и др Эти факторы делят на а – и Р~ хемо кины. а-Хемокины цеиствуют на нейтрофилы и лимфоциты, (3-хемокины – на моноциты и макрофаги. Достаточно хорошо изучен при многих критических состояниях ФАТ – фактор активир i ниц и и тромбоциты. Он запускает реакцию сосудисто гром – боцитарного гемостаза – начало синдрома рассеянного внутрисосуцистого свертывания и микротромбоза сосудов Эозинофияьныи хемотаксический фактор управля ет эозинофилами, содержащими огромное юличест во биологически активных веществ, действующих при критических состояниях Таким образом, цитокины, относящиеся к хемо – таксическим факторам и к факторам роста, весьма активно управляют клеточными изменениями крови и тканей при критических состояниях через ра, шч ные клетки-мишени К таким к меткам относятся, например, уже у по мянутые эозинофилы. располагающиеся и в крови, и в тканях, а та., же мастоциты (тучные клетки), пае – положенные в тканях вблизи сосудов и эпитешаль ных поверхностей. Мастоциты как к lei ni лпшеим продуцируют множество ме иагоров. учлст вующпх и воспалительной реакции и в развитии ПОН при крп – гических состояниях – гиетамин, интерлейкины, факторы роста и эйкосанииды Последние имеют столь важное значение в механизмах ПОН, что мы их рассмотрим специально.

Интерфероны. Интерфероны (от лат. inter mcj – -)v взаимно и fer—e – поражать, убывать) – то низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками, пораженными вирусами, и действующие на вирусы неспецифическ. ш путем (в отличие от ан тител), препятствуя их размножению. Интерфероны (например, IFNy) активируют эндотелии, в частности, стимулируя рецепторы ICAM I, 2 (см. выше), и способствуют образованию других цитокинов. в частности, факторов роста, участвующих во мне гих реакциях организма при ПОН Фибронектин Фибронектин (от лат fibro – во локно и necto – соединять, связывать) – это белок, входяидий в опсониновую систему (от греч opsonein – заготовлять провизию), которая готовит иьород ные материалы и поврежденные «родные» структу ры для уничтожения их иммунореактивнои систе мой. Фибронектин существует в двух формах – тканевой и циркулирующей. Тканевой фибронектин обеспечивает непроницаемость волокон и соедине ний клеток, а циркулирующий вызывает адгезию материалов, подлежащих уничтожению, к макрофагам, эндотелию и т. п факторы роста. Клетки ретикуло-эндотелиаль – ной системы продуцируют факторы роста, которые являются белками, стимулирующими рост различных клеток и веществ. К ним относятся факторы роста эпителия, тромбоцитов, фибробластов. самого эндо гелия и др.

Иначе говоря, цмогины активно )чаетвуюг в работе иммхнореакпшвнои тппемы потом» что ве названные 5 фуниций цитокинов то задачи, решаемые в организме иммунореактивнса системой. В последние годы в наших представлениях о функциях и струк уре иммунореактивной системы произошли огромные сдвиги В значительной мере очи связаны с проблемами медицины критических состояний, потому что именно •ритические состояния обнажили функционирование систем организма на таком тонком уровне, который раньше не был нужен для решения практичеа их адач медицины Сегодня же без знания цитокинов невозможно по нять ни физиологические механизмы полиорганнои недостаточности, ни – тем более – выработать эффективные методы её профилактики и лечения Делаются попытки разделить цитокины на лимфо – кины (продуцируются лимфоцитами), монокины (производятся моноцитами) и хемокины (обеспечивающие хемотаксис клето крови). Едва ли в таком делении есть настоятельная необходимость, поскольку абсолютное большинство цитокинов полифункцио – НаЛЬНЫ, и многие из них продуцируются и лейкоцитами, и эндотелием, и макрофагами тканей, причём продуцируюшая цитокин кпетка может быть в то же время мишенью для действия и этого цитокина. и дру1их. При нарушении функций избыточное об разование клеткой цитокина можт через аутокрин – ныи эффект п эвредить саму же клетку.

Цитокины – это низкомолекулярные белковые медиаторы, образующиеся различными клетками (в том числе эндотелием, пе коцитами, фмбробластами и др.) в ничтожных количествах (от пикограммов до нанограммовК и управляющие различными функциями клеток. Биологическая активность цитокиног? осуществляется через весьма специфичные рецепторы. имеющиеся на клетках Цитокины действуют главным образом в зоне их образования, в отличие от гормонов, которые тран – споотируются в любую точку организма и через ко горые осуществляется эндокринная регуляция. Цито кины не менее активны, чем гормоны, но воздей ствуют, как правило, на клетки, расположенные ря дом (пара эинный эффект) или непосредственно на клетку, в которой они образовались (аутокринный эффект). Лишь некоторые из цитокинов (например, интерлейкин-1 – IL-I, а также опухолевый фактор некроза – TNFa) оказывают и общий, гак называемый дистальный эффект, отдалённый от места непосредственного образования цитокина (рис 22).

Однако наметился принципиально новый подход к решению этой проблемы, основанный на знании тонкостей клинической физиологии и. линическои биохимии Поскольку синтез NO происходит из L аргинина, то использовали ингибитор этого синтеза – метиловый эфир L-аргинина, который в английс кой аббревиатуре называется L-NAME (L Argmine Methyl Ester), и получили обнадёживающие резуль таты в лечении сосудистой недостаточности при различных критических состояниях, особенно при септическом шоке Исследования этой проблемы созда ют хорошую перспективу для клинико-физиологическот правления гемодинамикой в условиях ПОН Таким образом, N0 в сочетании, вероятно, с эн – дотелиальным вазоконстриктором эндотелином-1 осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне. Эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм действует в условиях здоровья и болезни Когда же патология доходит до критического состояния, то тогда NO, производимый главным образом макрофагами, а не эндотелием, резко нарушает гемодинамику. При таком нарушении обычные средств? коррекции гемодинамики мало эффективны и требуется более рациональный клинико-физиоло – гический подход, обоснованный пониманием происходящих процессов Дтя анестезиологов знание клинико-физиологических эффектов NO имеет особое значение Выявляется взаимозависимость между NO, сосудистым тонусом, нейрональной передачей, включая глубину анестезии, причём различные анестетики могут по разному модулировать эти эффекты NO [62] Как правило, NO в таких условиях действует в совокупности со многими цитокинами – медиаторами агрессии, вызывающими ПОН, к рассмотрению которых мы и переходим Цитокины, паракринный и аутокринный эффекты Сведения о unrof max систематизированы лишь в последние годы, хотя некоторые из этих веществ, участвующих в ауторегуляции функций организма, стали известны много лет назад.

Выполнив свою роль вазодилататора. NO немед ленно инактивируется, жадно соединяясь с гемоглобином, подобно СО, CN и другим сходным молекулам. Таким образом, NO является важнейшим элементом ауторегуляции сосудистого тонуса, а следовательно, и кровотока в условиях здоровья и болезни. 2 Стало ясно, что действующим началом таких ва – зодилататоров, как нитроглицерин и нигропруссид натрия, является образование NO, но не под действием эндотелпального импульса (т. е. в виде ауторегуляции) а благодаря образованию NO прямо в мышечных клетках сосуда, когда NO действует на все артерии и вены, а не по локальным «указаниям» эндотелия. Что же касается NO. продуцируемого под влияни ем других цитокинов (например. TNFa), то он идет по NOS-II пути и является кальций – и кальмодулин независимым. Этим путем NO продуцируется р 1000 раз больших количествах (наномоли, т. е 10ч). Эгот NO предназначен для иммунной защиты организма, но при этом резко нарушается сосудистый тонус, который теперь плохо поддается действию сосудосуживающих препаратов Поэтому гемодинамика при ПОН, когда ка:. раз и образуется NO по второму (NOS-II) пути, с большим трудом корригируется об щепринятыми средствами гемодинамического контроля.

Оксид азота (NO) и кровоток Было установлено, что эндотелий вырабатывает биологически активные вещества, способные воздействовать на гладкую мышцу сосуда, прикрытую эндотелием. и менять просвет сосуда и, следовательно, сосудистое сопротивление в этой зоне. В 1980 г. был открыт эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ), а в 1982 г. – эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ или эндотелии-). ЭСФ суживает сосуд, а ЭРФ – расширяет, и оба фактора продуцируются эндотелием. ЭРФ действует быстро и кратковременно, а ЭСФ – медленнее и длительнее Полагают, что ЭРФ осуществляет быструю регуляцию местного сосудистого тонуса и кровотока, а ЭСФ – медленную В 1987 г. выяснилось [86], что действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO), за чем последовал ошеломляющий шквап открытий в МКС. Ввиду их важности для наших последующих рассуждений перечислим главные из этих открытий 1 Появились четко обоснованные материалы о гом. что именно NO (оксид азот?,), образующийся в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кини – ны, ацегилхолин и пр ), расслабляет в этом месте гладкую мышцу сосуда через систему гуанилаз цикла – зы (рис. 21).

Эндотелий способен синтезировать pa3jiH4Hbie типы коллагена, эластин, фмбронектин и другие белки составляющие основу сосудистой стенки, а также гликозаминогликаны – основу межклеточного матрикса Это далеко не полное перечисление свойств и функций столь высокочувствительной секреторной клетки, каковой является эндотелнй, свидетельствует о его самом активном участии в ауторегуляции функций организма. Такое новое представление о роли эндотелия в процессах жизнедеятельности оказалось весьма неожиданным, но оно в значительной мере способствовало пониманию полиорганной недостаточности как универсального поражения всего организма при критическом состоянии Ниже мы рассмотрим функции эндотелия во взаимодействии с биологически активными веществами, секретируемыми как самим эндотелием, так и другими клетками. Здесь же мы хотим отметить, что приведенные рассуждения о функциях эндотелия не являются простым теоретизированием, а имеют непосредственное отношение к физиологическим механизмам ПОН и принципам ведения больных с ПОН Чтобы доказать это, рассмотрим, например, роль эн – дотелиальных факторов в регуляции кровотока.

адгезия, агрегация и трансформация клеток крови – главным образом, лейкоцитов и тромбоцитов – происходит с активным участием эндотелия; с уже упомянутыми свойствами и функциями связано активное участие эндотелия в иммунореак – тчвной системе – в частности, в воспалительной реакции, в возникновении и распространении злокачественных опухолей, в анафилактических и иных гипериммунных реакциях [70]. Для обеспечения этих функций эндотелий имеет множество специфических рецепторов и способность секретировать в кровь и в окружающие ткани биологически активные вещества. К эндотелиальным рецепторам относятся, например, рецепторы 1СЛМ-1.2, HLAM-1 и др, усиливающие адгезию к стенке сосуда нейтрофилов и других клегок Недавно открыты и многие другие эндотелиаль – ные рецепторы-молекулы, действующие подобно 1С AM 1,2. К ним относятся VCAM 1, обеспечивающий функциональную связь эндотелия с Т-лимфоиитами, Е – selectiп – молекула, участвующая в адгезии углевод ных (нолисахаридннх) структур и др. [80] Самостоятельно или под воздействием других медиаторов 1Ндотелии вырабатывает и направляет в кровь или в сосудистою стенку интерлейкииы (например, 1L 1, Ь, 8), а также факторы, активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги Через так называе мыи параринный, аутскринньп. и дистальный эф фекты (см ниже) эндотелий, таким образом, нрини мает самое активное участие в ауторегуляции функ ций организма и даже играет в ней ведущую роль – ¦ ак в условиях здоровья и болезни, тк и при возникновении критического состояния, а следовательно ПОН.

Функции эндотелия, связанные с его неизвестными ранее активными свойствами, можно сформулировать следующим образом» эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки, обеспечивая пассаж жидкости с содержащимися в ней веществами из кровотока в ткани и обратно – из тканей в кровоток; эта функция эндотелия именно активна, а не пассивна, как полагали ранние, и реализуется чере5 систему вырабатываемых эндотелиал! ной клеткой медиаторов; именно эндотелий регулирует просеет сосуда, который он выстилает, вырабатывая факторы, расширяющие или суживающие сосуд, и ими воздействуя на сосудистые гладкие мышцы, таким образом, и объем кровонаполнения участка гкани или органа, и скорость кровотока в нём регулируются с помощью эндотелия; эндотелий участвует в свертывающей, антикоа – гулянтной и фибринолитической системах крови, а также в атерогенезе;