Декабрь 2010

При критическом состоянии, когда медиаторы образуются в избытке или когда используются необычные пути их продукции и действия, эти реакции, теперь уже не аторегулируемые, видоизменяются. происходит не просто увеличение энергопродукции, а самосжигание организма, идет не воспалительная реакция, локализующая повреждающий фактор, а капиллярная утечка жидкости с интерстициальными отеками, происходит не стимуляция регенерации и заживления, а деструкция тканей Эндотелий, клетки i рови и тканевые макрофаги есть везде, а они являются в этих процессах узловыми пунктами, связанными между собой медиаторами запущенных реакций. Исходя из гипотезы ме – дидторного повреждения функций и структур и наличия упомянутых узловых пунктов во всех органах и тканях, следует считать, что при критическом состоянии должна одновременно вознгнуть недостаточность всех органов и систем, а не тольк той. которая подверглась первичной агрессии Микроциркуляторныи и реперфузиинный механизмы Гиповолемический порочный круг Если исходить из того, что медиаторный механизм ПОН начинается с возбуждения эндогелиально»! клетки, то следующие элементы этого механизма – адгезия к эндотелию различных клеток и структур, подлежащих уничтожению, а также адгезия и агрегация тромбоцитов по гипу сосудисто-тромбоиитарного гемостаза.

Подведём промежуточный итог рассуждениям о меди лторном механизме пато – и танатогенеза ПОН Промежуточный – поскольку, рассмотрев другие фп зиологическле механизмы IIOH при критических со стояниях, мы увидим, что все они в значительной мере взаимосвязаны Итак, медиаторы иммунных реакций – цитокины, эйкосаноиды и другие, действующие в условиях здоровья и болезни, влияют на различные клетки-мише и, чтобы обеспечить защиту организма от агрессо ра. Клетками-мишенями являются эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, макрофаги и др При нормальной, ачторегулируемой иммунной реакции – будь то воспаление или уничтожение чужеродных и повреждённых «родных» материалов – происходит следующее: модулируется метаболизм, и увеличивается производство энергии, возникает гипертермия и другие проявления защитной лихоралочной реакции, стимулируется регенерация повреждённых тканей и заживление ран.

Эйкосаноиды. Эти медиаторы ПОН обладают очень высокой биологической активностью и явля ются продуктами распада арахидоновои кислоты (от греч. арахцарахис – земляной орех). Продукты ара хидоновой кислоты получили название эикосаноиды из-за того, что все они имеют 20 атомов углерода в прямой цепи (от греч sikogiэйкоси – двадцать) Арахидоновая кислота, входящая в состав липи – дов, при своем распаде по циклооксигеназному пути дает простагландины, к которым относятся также простациклин (Pgl ) и тромбоксаны (в частности ТхА,). При липооксигеназном пути распада рахидо – новой кислоты образуются леикотриены. при моно оксидазном – эпоксиды и др. Четко уст ановлено, что лейкотриены взаимосвязаны с TNFa и в условиях эндотоксемии повреждают печень и легкие [75]. Совокупное действие эйкосаноидов выражается, главным образом, в следующем:

Хемотаксические факторы. Это белки, относящиеся к хемокинам, которые стимулируют адгезию или агре1ацию различных клеток – например, тром боцитов лейкоцитов, злокачественных клеток, маг – рофагов и др Эти факторы делят на а – и Р~ хемо кины. а-Хемокины цеиствуют на нейтрофилы и лимфоциты, (3-хемокины – на моноциты и макрофаги. Достаточно хорошо изучен при многих критических состояниях ФАТ – фактор активир i ниц и и тромбоциты. Он запускает реакцию сосудисто гром – боцитарного гемостаза – начало синдрома рассеянного внутрисосуцистого свертывания и микротромбоза сосудов Эозинофияьныи хемотаксический фактор управля ет эозинофилами, содержащими огромное юличест во биологически активных веществ, действующих при критических состояниях Таким образом, цитокины, относящиеся к хемо – таксическим факторам и к факторам роста, весьма активно управляют клеточными изменениями крови и тканей при критических состояниях через ра, шч ные клетки-мишени К таким к меткам относятся, например, уже у по мянутые эозинофилы. располагающиеся и в крови, и в тканях, а та., же мастоциты (тучные клетки), пае – положенные в тканях вблизи сосудов и эпитешаль ных поверхностей. Мастоциты как к lei ni лпшеим продуцируют множество ме иагоров. учлст вующпх и воспалительной реакции и в развитии ПОН при крп – гических состояниях – гиетамин, интерлейкины, факторы роста и эйкосанииды Последние имеют столь важное значение в механизмах ПОН, что мы их рассмотрим специально.

Интерфероны. Интерфероны (от лат. inter mcj – -)v взаимно и fer—e – поражать, убывать) – то низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками, пораженными вирусами, и действующие на вирусы неспецифическ. ш путем (в отличие от ан тител), препятствуя их размножению. Интерфероны (например, IFNy) активируют эндотелии, в частности, стимулируя рецепторы ICAM I, 2 (см. выше), и способствуют образованию других цитокинов. в частности, факторов роста, участвующих во мне гих реакциях организма при ПОН Фибронектин Фибронектин (от лат fibro – во локно и necto – соединять, связывать) – это белок, входяидий в опсониновую систему (от греч opsonein – заготовлять провизию), которая готовит иьород ные материалы и поврежденные «родные» структу ры для уничтожения их иммунореактивнои систе мой. Фибронектин существует в двух формах – тканевой и циркулирующей. Тканевой фибронектин обеспечивает непроницаемость волокон и соедине ний клеток, а циркулирующий вызывает адгезию материалов, подлежащих уничтожению, к макрофагам, эндотелию и т. п факторы роста. Клетки ретикуло-эндотелиаль – ной системы продуцируют факторы роста, которые являются белками, стимулирующими рост различных клеток и веществ. К ним относятся факторы роста эпителия, тромбоцитов, фибробластов. самого эндо гелия и др.

Иначе говоря, цмогины активно )чаетвуюг в работе иммхнореакпшвнои тппемы потом» что ве названные 5 фуниций цитокинов то задачи, решаемые в организме иммунореактивнса системой. В последние годы в наших представлениях о функциях и струк уре иммунореактивной системы произошли огромные сдвиги В значительной мере очи связаны с проблемами медицины критических состояний, потому что именно •ритические состояния обнажили функционирование систем организма на таком тонком уровне, который раньше не был нужен для решения практичеа их адач медицины Сегодня же без знания цитокинов невозможно по нять ни физиологические механизмы полиорганнои недостаточности, ни – тем более – выработать эффективные методы её профилактики и лечения Делаются попытки разделить цитокины на лимфо – кины (продуцируются лимфоцитами), монокины (производятся моноцитами) и хемокины (обеспечивающие хемотаксис клето крови). Едва ли в таком делении есть настоятельная необходимость, поскольку абсолютное большинство цитокинов полифункцио – НаЛЬНЫ, и многие из них продуцируются и лейкоцитами, и эндотелием, и макрофагами тканей, причём продуцируюшая цитокин кпетка может быть в то же время мишенью для действия и этого цитокина. и дру1их. При нарушении функций избыточное об разование клеткой цитокина можт через аутокрин – ныи эффект п эвредить саму же клетку.

Цитокины – это низкомолекулярные белковые медиаторы, образующиеся различными клетками (в том числе эндотелием, пе коцитами, фмбробластами и др.) в ничтожных количествах (от пикограммов до нанограммовК и управляющие различными функциями клеток. Биологическая активность цитокиног? осуществляется через весьма специфичные рецепторы. имеющиеся на клетках Цитокины действуют главным образом в зоне их образования, в отличие от гормонов, которые тран – споотируются в любую точку организма и через ко горые осуществляется эндокринная регуляция. Цито кины не менее активны, чем гормоны, но воздей ствуют, как правило, на клетки, расположенные ря дом (пара эинный эффект) или непосредственно на клетку, в которой они образовались (аутокринный эффект). Лишь некоторые из цитокинов (например, интерлейкин-1 – IL-I, а также опухолевый фактор некроза – TNFa) оказывают и общий, гак называемый дистальный эффект, отдалённый от места непосредственного образования цитокина (рис 22).

Однако наметился принципиально новый подход к решению этой проблемы, основанный на знании тонкостей клинической физиологии и. линическои биохимии Поскольку синтез NO происходит из L аргинина, то использовали ингибитор этого синтеза – метиловый эфир L-аргинина, который в английс кой аббревиатуре называется L-NAME (L Argmine Methyl Ester), и получили обнадёживающие резуль таты в лечении сосудистой недостаточности при различных критических состояниях, особенно при септическом шоке Исследования этой проблемы созда ют хорошую перспективу для клинико-физиологическот правления гемодинамикой в условиях ПОН Таким образом, N0 в сочетании, вероятно, с эн – дотелиальным вазоконстриктором эндотелином-1 осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне. Эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм действует в условиях здоровья и болезни Когда же патология доходит до критического состояния, то тогда NO, производимый главным образом макрофагами, а не эндотелием, резко нарушает гемодинамику. При таком нарушении обычные средств? коррекции гемодинамики мало эффективны и требуется более рациональный клинико-физиоло – гический подход, обоснованный пониманием происходящих процессов Дтя анестезиологов знание клинико-физиологических эффектов NO имеет особое значение Выявляется взаимозависимость между NO, сосудистым тонусом, нейрональной передачей, включая глубину анестезии, причём различные анестетики могут по разному модулировать эти эффекты NO [62] Как правило, NO в таких условиях действует в совокупности со многими цитокинами – медиаторами агрессии, вызывающими ПОН, к рассмотрению которых мы и переходим Цитокины, паракринный и аутокринный эффекты Сведения о unrof max систематизированы лишь в последние годы, хотя некоторые из этих веществ, участвующих в ауторегуляции функций организма, стали известны много лет назад.

Выполнив свою роль вазодилататора. NO немед ленно инактивируется, жадно соединяясь с гемоглобином, подобно СО, CN и другим сходным молекулам. Таким образом, NO является важнейшим элементом ауторегуляции сосудистого тонуса, а следовательно, и кровотока в условиях здоровья и болезни. 2 Стало ясно, что действующим началом таких ва – зодилататоров, как нитроглицерин и нигропруссид натрия, является образование NO, но не под действием эндотелпального импульса (т. е. в виде ауторегуляции) а благодаря образованию NO прямо в мышечных клетках сосуда, когда NO действует на все артерии и вены, а не по локальным «указаниям» эндотелия. Что же касается NO. продуцируемого под влияни ем других цитокинов (например. TNFa), то он идет по NOS-II пути и является кальций – и кальмодулин независимым. Этим путем NO продуцируется р 1000 раз больших количествах (наномоли, т. е 10ч). Эгот NO предназначен для иммунной защиты организма, но при этом резко нарушается сосудистый тонус, который теперь плохо поддается действию сосудосуживающих препаратов Поэтому гемодинамика при ПОН, когда ка:. раз и образуется NO по второму (NOS-II) пути, с большим трудом корригируется об щепринятыми средствами гемодинамического контроля.

Оксид азота (NO) и кровоток Было установлено, что эндотелий вырабатывает биологически активные вещества, способные воздействовать на гладкую мышцу сосуда, прикрытую эндотелием. и менять просвет сосуда и, следовательно, сосудистое сопротивление в этой зоне. В 1980 г. был открыт эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ), а в 1982 г. – эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ или эндотелии-). ЭСФ суживает сосуд, а ЭРФ – расширяет, и оба фактора продуцируются эндотелием. ЭРФ действует быстро и кратковременно, а ЭСФ – медленнее и длительнее Полагают, что ЭРФ осуществляет быструю регуляцию местного сосудистого тонуса и кровотока, а ЭСФ – медленную В 1987 г. выяснилось [86], что действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO), за чем последовал ошеломляющий шквап открытий в МКС. Ввиду их важности для наших последующих рассуждений перечислим главные из этих открытий 1 Появились четко обоснованные материалы о гом. что именно NO (оксид азот?,), образующийся в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кини – ны, ацегилхолин и пр ), расслабляет в этом месте гладкую мышцу сосуда через систему гуанилаз цикла – зы (рис. 21).